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適用范圍

本指導(dǎo)原則所述腫瘤相關(guān)基因檢測(cè)試劑分析性能評(píng)價(jià)主要是指基于高通量測(cè)序（high-throughput sequencing）即下一代測(cè)序（next generation sequencing，NGS），又稱為大規(guī)模平行測(cè)序（massively parallel sequencing，MPS），體外檢測(cè)人體組織腫瘤細(xì)胞中的腫瘤相關(guān)基因變異。用于檢測(cè)體細(xì)胞突變的NGS正在廣泛用于腫瘤診療相關(guān)的分子檢測(cè)，包括對(duì)特定基因的DNA/RNA進(jìn)行測(cè)序，以尋找與腫瘤臨床診療相關(guān)的基因變異。腫瘤基因突變類型包括點(diǎn)突變、插入、缺失、基因重排、拷貝數(shù)異常等廣義的基因突變。

基于NGS測(cè)序原理的體外診斷（In Vitro Diagnosis，IVD）檢測(cè)可能包括以下步驟：樣本收集、處理和保存、核酸提取及處理、文庫制備、測(cè)序和堿基識(shí)別、序列比對(duì)、變異識(shí)別和過濾、變異注釋和解讀以及檢測(cè)報(bào)告的生成。同時(shí)，某些產(chǎn)品還可能會(huì)包括軟件部分，但上述相關(guān)步驟并不一定被全部包括，應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品的具體設(shè)計(jì)流程來進(jìn)行判斷。對(duì)于每個(gè)檢測(cè)步驟，申請(qǐng)人需要結(jié)合產(chǎn)品設(shè)計(jì)和臨床意義來建立特定的可接受的質(zhì)量評(píng)價(jià)指標(biāo)和合格判斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，為滿足產(chǎn)品特定預(yù)期用途，申請(qǐng)人需通過科學(xué)和適當(dāng)?shù)臋z測(cè)性能研究來確定適用的試劑、消耗品、儀器和軟件?；谏鲜隹紤]因素，NGS檢測(cè)產(chǎn)品的設(shè)計(jì)和工作流程中的任何差異均可能導(dǎo)致結(jié)果的不同，因此申請(qǐng)人需要清楚地描述相關(guān)檢測(cè)性能指標(biāo)。

分析性能評(píng)價(jià)的初衷在于提出產(chǎn)品性能有效性、安全性相關(guān)問題的假設(shè)，然后通過研究進(jìn)行確認(rèn)。NGS在測(cè)序通量及發(fā)現(xiàn)未知基因變異方面具有優(yōu)勢(shì)，但是在NGS技術(shù)應(yīng)用需求及使用中存在包括相關(guān)臨床樣本收集處理、NGS檢測(cè)內(nèi)容、測(cè)序流程、數(shù)據(jù)分析、結(jié)果報(bào)告等各方面的挑戰(zhàn)。

本指導(dǎo)原則將重點(diǎn)關(guān)注實(shí)體瘤中檢測(cè)具有臨床意義的體細(xì)胞變異和確保高質(zhì)量的檢測(cè)結(jié)果。申請(qǐng)人應(yīng)以患者的利益為中心，充分整合臨床腫瘤學(xué)家對(duì)于精準(zhǔn)診治的觀點(diǎn)，并充分考慮在我國(guó)推廣應(yīng)用的可操作性。申請(qǐng)人可采用多樣化的靶向基因組合檢測(cè)。由靶向基因產(chǎn)生的信息可能會(huì)被用于診斷分類，指導(dǎo)治療決策，和/或?yàn)樘囟[瘤提供預(yù)后評(píng)價(jià)，不同產(chǎn)品包含的基因數(shù)量可能存在較大差異。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。本指導(dǎo)原則不適用于全外顯子檢測(cè)、腫瘤全基因組測(cè)序、從頭測(cè)序、游離DNA檢測(cè)、RNA直接測(cè)序、病原體微生物及宏基因組學(xué)測(cè)序、胚胎植入前檢測(cè)、疾病風(fēng)險(xiǎn)（含遺傳風(fēng)險(xiǎn)）評(píng)估與預(yù)測(cè)、直接面向消費(fèi)者測(cè)序及健康人群篩查。

適用范圍

藥物代謝酶在藥物體內(nèi)代謝過程中起著重要作用，其活性強(qiáng)弱是藥物代謝速率的重要影響因素，直接決定了藥物作用的強(qiáng)度和持久性。人體內(nèi)的藥物代謝酶主要有細(xì)胞色素P450（CYP450）同工酶和N-乙酰轉(zhuǎn)移酶（NAT）等。CYP2C19酶是一種重要的CYP450同工酶，臨床以CYP2C19酶為主要代謝酶的藥物包括抗血小板藥物（如：氯吡格雷）和質(zhì)子泵抑制劑等。氯吡格雷是一種抗血小板藥物，廣泛用于：急性冠脈綜合征（ACS）患者，包括非ST段抬高性ACS（不穩(wěn)定性心絞痛UA或非Q波心肌梗死）和ST段抬高性心肌梗死（NSTEMI）患者，其中，非ST段抬高性ACS包括經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入術(shù)后置入支架的患者；外周動(dòng)脈性疾病患者；近期心肌梗死或近期缺血性卒中患者。氯吡格雷作為一種前體藥物，本身并無藥理活性，主要經(jīng)CYP2C19酶代謝活化，產(chǎn)生活性代謝產(chǎn)物，后者與血小板表面的P2Y12受體不可逆結(jié)合，抑制血小板聚集，干擾ADP介導(dǎo)的血小板活化，發(fā)揮抗血小板效應(yīng)。

CYP2C19酶的編碼基因?yàn)镃YP2C19基因，位于人類10號(hào)染色體上。CYP2C19基因含有42個(gè)等位基因，CYP2C19*1為野生型等位基因，其編碼的酶具有正?；钚?。CYP2C19*2（rs4244285，c.681G>A）和CYP2C19*3（rs4986893，c.636G>A）編碼的CYP2C19酶活性降低，是中國(guó)人群中存在的2種主要的等位基因，在中國(guó)人群的發(fā)生頻率分別為23.1%～35%和2%～7%。CYP2C19*17（rs12248560,c.-806C>T）編碼的CYP2C19酶活性增強(qiáng)，在中國(guó)人群的發(fā)生頻率約為0.5%～4%。除CYP2C19*2/*3/*17之外，可能影響CYP2C19酶活性的CYP2C19等位基因還包括CYP2C19*4～CYP2C19*8等，但這些等位基因在中國(guó)人群的發(fā)生頻率低，其功能與臨床意義有待進(jìn)一步研究。

CYP2C19基因的遺傳變異導(dǎo)致CYP2C19酶活性的個(gè)體差異，使人群出現(xiàn)超快代謝者（UM）、快代謝者（EM）、中間代謝者（IM）和慢代謝者（PM）4種表型。CYP2C19 UM患者應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷后體內(nèi)生成的活性代謝產(chǎn)物增多，對(duì)血小板的抑制作用升高，抗血小板功能增強(qiáng)，出血風(fēng)險(xiǎn)增大。而CYP2C19 PM患者應(yīng)用常規(guī)劑量的氯吡格雷后體內(nèi)生成的活性代謝產(chǎn)物減少，對(duì)血小板的抑制作用下降，抗血小板功能減弱，血栓風(fēng)險(xiǎn)增大。UM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*17/*17純合型或CYP2C19*1/*17雜合型；EM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*1/*1純合型；IM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*17或CYP2C19*3/*17雜合型；PM個(gè)體的基因型可為CYP2C19*2/*3、CYP2C19*2/*2和CYP2C19*3/*3雜合型或純合型。

通過CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)，可將服藥人群分為上述4類氯吡格雷代謝患者，從而用于氯吡格雷的用藥指導(dǎo)。美國(guó)FDA在氯吡格雷藥物說明書中建議：對(duì)于CYP2C19 PM患者，可考慮使用其他血小板P2Y12抑制劑。遺傳藥理學(xué)知識(shí)庫以及臨床遺傳藥理學(xué)實(shí)施聯(lián)盟（CPIC）發(fā)布的CYP2C19基因型和氯吡格雷用藥指導(dǎo)文件建議：對(duì)于CYP2C19 PM患者和IM患者，可選用其它抗血小板藥物（如：普拉格雷或替格瑞洛）進(jìn)行治療。2015年，原國(guó)家衛(wèi)生計(jì)生委發(fā)布的《藥物代謝酶和藥物作用靶點(diǎn)基因檢測(cè)技術(shù)指南（試行）》也建議：對(duì)于CYP2C19 PM患者的抗血小板治療，可增加氯吡格雷的劑量或選用其他不經(jīng)CYP2C19代謝的抗血小板藥物（如替格瑞洛）等。

然而，對(duì)于哪些氯吡格雷服藥人群需進(jìn)行CYP2C19基因型檢測(cè)，國(guó)內(nèi)外尚無統(tǒng)一意見。2013年發(fā)布的《抗血小板治療中國(guó)專家共識(shí)》建議：CYP2C19基因型檢測(cè)臨床應(yīng)用價(jià)值有限，不推薦常規(guī)進(jìn)行。CPIC在隨后發(fā)布的CYP2C19基因型和氯吡格雷用藥指導(dǎo)文件中建議：基于CYP2C19基因型的氯吡格雷抗血小板治療主要用于進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療的急性冠脈綜合征患者（簡(jiǎn)稱為ACS/PCI患者），尚無證據(jù)表明CYP2C19基因型可用于指導(dǎo)氯吡格雷在其他患者中的抗血小板治療。2014年發(fā)布的《抗血小板藥物治療反應(yīng)多樣性臨床檢測(cè)和處理的中國(guó)專家建議》建議：不推薦常規(guī)進(jìn)行CYP2C19基因型檢測(cè)，僅對(duì)PCI術(shù)后血栓高危、且計(jì)劃調(diào)整P2Y12抑制劑治療方案的患者，推薦進(jìn)行血小板功能檢測(cè)和CYP2C19基因型檢測(cè)。2017年發(fā)布的《基因多態(tài)性與抗栓藥物臨床應(yīng)用專家建議》建議：CYP2C19基因型檢測(cè)主要對(duì)缺血高風(fēng)險(xiǎn)/出血高風(fēng)險(xiǎn)患者選用P2Y12抑制劑有參考價(jià)值。綜合考慮上述意見并結(jié)合中國(guó)實(shí)際情況，建議將本指導(dǎo)原則的預(yù)期適用人群限定為：

正在服用或?qū)⒁寐冗粮窭走M(jìn)行抗血小板治療的冠心病患者，主要為急性冠脈綜合征（ACS）且進(jìn)行經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療（PCI）的患者（ACS/PCI患者）、PCI術(shù)后血栓高危且計(jì)劃調(diào)整P2Y12抑制劑治療方案的患者、缺血高風(fēng)險(xiǎn)或出血高風(fēng)險(xiǎn)患者等。其中，PCI術(shù)后血栓高?；颊咭约叭毖唢L(fēng)險(xiǎn)/出血高風(fēng)險(xiǎn)患者的人群限定可參考相關(guān)指南。

本指導(dǎo)原則所述CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑是指：利用分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)，如聚合酶鏈反應(yīng)（PCR）等，以CYP2C19基因特定序列為檢測(cè)靶標(biāo)，對(duì)接受氯吡格雷治療患者的外周靜脈全血或口腔拭子等樣本基因組DNA中的CYP2C19基因多態(tài)性進(jìn)行體外定性檢測(cè)的試劑，用于氯吡格雷的用藥指導(dǎo)。

本指導(dǎo)原則的技術(shù)要求是基于熒光探針PCR方法建立的，對(duì)于其他分子生物學(xué)檢測(cè)技術(shù)，可能部分要求不完全適用或本文所述技術(shù)指標(biāo)不夠全面，申請(qǐng)人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)不適用部分進(jìn)行或補(bǔ)充其他的評(píng)價(jià)和驗(yàn)證，但需闡述不適用的理由，并驗(yàn)證替代方法的科學(xué)合理性。

本指導(dǎo)原則僅對(duì)用于氯吡格雷用藥指導(dǎo)的CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑的相關(guān)要求進(jìn)行了說明，由于CYP2C19參與了多種不同藥物的代謝，對(duì)用于其他藥物用藥指導(dǎo)的CYP2C19藥物代謝酶基因多態(tài)性檢測(cè)試劑，可能部分要求不完全適用或本文所述技術(shù)指標(biāo)不夠全面，申請(qǐng)人可以根據(jù)產(chǎn)品特性對(duì)不適用部分進(jìn)行修訂或補(bǔ)充其他的評(píng)價(jià)和驗(yàn)證。

本指導(dǎo)原則適用于進(jìn)行首次注冊(cè)申報(bào)和相關(guān)許可事項(xiàng)變更的產(chǎn)品。