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醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告（境內(nèi)）
產(chǎn)品中文名稱：瓣膜成形環(huán)
產(chǎn)品管理類別：三類
申請(qǐng)人名稱：金仕生物科技（常熟）有限公司
國(guó)家食品藥品監(jiān)督管理總局
醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心
基本信息
一、申請(qǐng)人名稱 金仕生物科技（常熟）有限公司
二、申請(qǐng)人住所 常熟經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)園盤錦北路9號(hào)
三、生產(chǎn)地址 常熟經(jīng)濟(jì)技術(shù)開發(fā)區(qū)高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)園盤錦北路9號(hào)
產(chǎn)品審評(píng)摘要
一、產(chǎn)品概述
（一）產(chǎn)品結(jié)構(gòu)及組成
產(chǎn)品由成形環(huán)和持環(huán)器組成，成形環(huán)由316LVM不銹鋼、硅橡膠、聚酯布和聚酯縫線制成，316LVM材料有管材和絲材，管材用于成環(huán)，絲材用于二尖瓣成形環(huán)，將管材兩端加固形成閉環(huán)結(jié)構(gòu)。成形環(huán)采用硅橡膠材料作為中間層，外層為緊緊包裹著的聚酯布，聚酯布通過聚酯縫線與硅橡膠固定，聚酯布上還縫制有帶顏色的標(biāo)識(shí)線。持環(huán)器采用聚碳酸酯材料制成，通過尼龍綁線與成形環(huán)捆綁。產(chǎn)品一次性使用，經(jīng)濕熱滅菌。
（二）產(chǎn)品適用范圍
該產(chǎn)品適用于糾正和重塑病變的瓣環(huán)，維持合理的瓣葉對(duì)合面積。適用于二尖瓣/三尖瓣等心臟瓣環(huán)修復(fù)手術(shù)需要使用人工成形環(huán)的患者。
（三）型號(hào)/規(guī)格
產(chǎn)品的型號(hào)和規(guī)格參見表1、表2和圖2。
（四）作用機(jī)理
該產(chǎn)品通過瓣膜成形術(shù)，對(duì)病變二尖瓣或三尖瓣進(jìn)行修復(fù)，以恢復(fù)其形狀、輪廓及生理功能，用于因疾病導(dǎo)致的二尖瓣和三尖瓣瓣葉閉合不完全所造成的心室返流。該產(chǎn)品采用三維雙鞍及變螺距雙螺旋結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)，變螺距雙螺旋漸變?cè)O(shè)計(jì)使前環(huán)和后環(huán)具有不同硬度，預(yù)期更符合瓣環(huán)的生理結(jié)構(gòu)并優(yōu)化瓣葉應(yīng)力分布。
二、臨床前研究摘要
（一）產(chǎn)品性能研究
1. 產(chǎn)品技術(shù)要求研究
技術(shù)要求研究項(xiàng)目如表3所示：
2. 產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)
產(chǎn)品性能評(píng)價(jià)包括聚酯布筒強(qiáng)度驗(yàn)證、持環(huán)器連接強(qiáng)度驗(yàn)證、成形環(huán)強(qiáng)度驗(yàn)證、成形環(huán)疲勞驗(yàn)證、MRI兼容性、縫合強(qiáng)度、耐腐蝕性等性能驗(yàn)證、對(duì)瓣環(huán)的內(nèi)層材質(zhì)和結(jié)構(gòu)特性的研究、成形環(huán)拋光鈍化工藝驗(yàn)證、成形環(huán)清洗驗(yàn)證、成形環(huán)焊接驗(yàn)證、包裝風(fēng)口驗(yàn)證，結(jié)果表明產(chǎn)品符合設(shè)計(jì)輸入要求。
（二）生物相容性
該產(chǎn)品包括成形環(huán)和持環(huán)器兩個(gè)部分，其中成形環(huán)與人體接觸方式為持久植入，接觸部位為循環(huán)血液；持環(huán)器短期接觸組織。申請(qǐng)人按照GB/T 16886 系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了生物相容性評(píng)價(jià)，成形環(huán)部件的生物學(xué)評(píng)價(jià)資料主要涉及細(xì)胞毒性、溶血、植入、急性全身毒性、皮內(nèi)刺激、遲發(fā)型超敏反應(yīng)、遺傳毒性、亞慢性毒性和體內(nèi)血栓形成的試驗(yàn)報(bào)告；持環(huán)器部分的生物學(xué)評(píng)價(jià)資料涉及細(xì)胞毒性、皮膚刺激試驗(yàn)、遲發(fā)型超敏反應(yīng)的生物學(xué)試驗(yàn)報(bào)告。產(chǎn)品的生物相容性風(fēng)險(xiǎn)可接受。
（三）滅菌
該產(chǎn)品采用濕熱（蒸汽）滅菌，無菌狀態(tài)提供。申請(qǐng)人提供滅菌確認(rèn)報(bào)告，證明無菌保證水平為10-6。
（四）產(chǎn)品有效期和包裝
該產(chǎn)品有效期為兩年。申請(qǐng)人提供了貨架有效期驗(yàn)證報(bào)告。驗(yàn)證實(shí)驗(yàn)為加速老化和實(shí)時(shí)老化，包括產(chǎn)品穩(wěn)定性和包裝完整性。
（五）動(dòng)物研究
申請(qǐng)人開展了羊模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究以驗(yàn)證產(chǎn)品安全性和有效性。一共入組了10只羊，其中實(shí)驗(yàn)組8只，對(duì)照組2只。對(duì)照組植入美國(guó)愛德華公司的Physio瓣膜成形環(huán)（二尖瓣）1枚和EdwardsMC3瓣膜成形環(huán)（三尖瓣）1枚。實(shí)驗(yàn)組植入4枚二尖瓣瓣膜成形環(huán)和4枚三尖瓣瓣膜成形環(huán)。實(shí)驗(yàn)用動(dòng)物術(shù)后飼養(yǎng)到至少20周到達(dá)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)。對(duì)羊進(jìn)行的心臟超聲檢查和血液檢查，在到達(dá)實(shí)驗(yàn)終點(diǎn)時(shí)，評(píng)價(jià)瓣膜成形環(huán)結(jié)構(gòu)是否完整、內(nèi)皮化是否優(yōu)良、是否有血栓等。結(jié)果提示10只羊在到達(dá)終點(diǎn)后處死行解剖大體檢查，可見實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組成形環(huán)植入位置準(zhǔn)確，臨近結(jié)構(gòu)未見明顯手術(shù)損傷；同時(shí)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組植入的成形環(huán)均各層次結(jié)構(gòu)未見破損，纖維鞘完整，平均內(nèi)皮化率高，均未見血栓。取出臟器后，除實(shí)驗(yàn)組1例單發(fā)小灶腎梗死外（占腎臟表面積的比例＜1%），其余各臟器未見出血、血栓栓塞及梗死改變。
動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)論為實(shí)驗(yàn)組樣品生物安全性優(yōu)良，未見血栓，內(nèi)皮化率及臟器栓塞或梗死免除率接近對(duì)照組，結(jié)合臨床試驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果，綜合評(píng)價(jià)表明產(chǎn)品達(dá)到預(yù)期設(shè)計(jì)要求。
三、臨床評(píng)價(jià)摘要
該產(chǎn)品以臨床試驗(yàn)方式進(jìn)行臨床評(píng)價(jià)，為多中心、平行對(duì)照、非劣效設(shè)計(jì)。對(duì)照產(chǎn)品為愛德華公司的瓣膜成形環(huán)Physio II（二尖瓣成形環(huán)，國(guó)食藥監(jiān)械(進(jìn))字2013第3460801號(hào)）和MC3（三尖瓣成形環(huán)，國(guó)食藥監(jiān)械(進(jìn))字2012第3463144號(hào))。主要終點(diǎn)為瓣膜成形環(huán)修復(fù)成功率（術(shù)后180天）。修復(fù)成功率為返流程度和徑線數(shù)值變化綜合判定：無重度返流且徑線數(shù)值變化≤15%。對(duì)照組成形環(huán)180天的成功率設(shè)為96%，假設(shè)實(shí)驗(yàn)組和對(duì)照組同等水平，非劣效界值設(shè)為10%。α設(shè)為雙側(cè)0.05，把握度設(shè)為80%，每組至少需要61例，考慮10%的脫離率，每組樣本量為68例。共計(jì)136例。試驗(yàn)組和對(duì)照組的比例為1:1. 次要終點(diǎn)為心臟功能分級(jí)（術(shù)后180天）；術(shù)后90天、80天超聲心動(dòng)圖檢測(cè)結(jié)果的變化，包括心臟心房心室大小、跨瓣最大壓差和平均壓差，返向血流基底部寬度和返向血流面積；免于再次成形環(huán)手術(shù)率（180天）；進(jìn)針順暢性，持環(huán)裝置友好性。
安全性指標(biāo)為（1）出院前、術(shù)后90天、180天并發(fā)癥：血栓栓塞，術(shù)后感染性心內(nèi)膜炎，溶血；（2）實(shí)驗(yàn)室檢查（乳酸脫氫酶、凝血三項(xiàng)等的變化）；（3）其他不良事件。
該臨床試驗(yàn)在4家臨床機(jī)構(gòu)開展，分別為首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院（組長(zhǎng)單位），河南省人民醫(yī)院、吉林大學(xué)第一醫(yī)院、新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院。
臨床試驗(yàn)入組患者146例，其中試驗(yàn)組74例，對(duì)照組72例。全分析集（FAS）人群為146例，符合方案分析集（PPS）為123例，其中試驗(yàn)組66例，對(duì)照組57例，安全集（SS）為146例。FAS集主要療效結(jié)果指標(biāo)缺失按照末次轉(zhuǎn)結(jié)法（LOCF）進(jìn)行填補(bǔ)，修復(fù)成功率差值及95%CI為2.4%[-5.8%；11.2%]， PPS集修復(fù)成功率修復(fù)成功率差值及95%CI為2.9%[-7.4%；14.5%]，下限大于預(yù)先設(shè)定的非劣效值-10%，試驗(yàn)組非劣效于對(duì)照組。
有效性評(píng)價(jià)指標(biāo)詳見表4。NYHA心臟功能分級(jí)（術(shù)后180天），試驗(yàn)組和對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異；術(shù)后90天、80天超聲心動(dòng)圖檢測(cè)結(jié)果的變化，試驗(yàn)組與對(duì)照組無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
安全性評(píng)價(jià)指標(biāo)詳見表5。試驗(yàn)期間，兩組受試者均未發(fā)生血栓栓塞、感染性心內(nèi)膜炎及溶血事件；實(shí)驗(yàn)室檢查無器械相關(guān)的異常情況。
不良事件發(fā)生情況如表6所示，試驗(yàn)組和對(duì)照組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。試驗(yàn)中，與器械相關(guān)性分析結(jié)果為試驗(yàn)組和對(duì)照組間無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。
四、風(fēng)險(xiǎn)分析及說明書提示
參照《YY/T 0316-2016 醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對(duì)該產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。對(duì)目前已知及可預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)采取了風(fēng)險(xiǎn)控制措施，經(jīng)綜合評(píng)價(jià)，在目前認(rèn)知水平上，認(rèn)為該產(chǎn)品上市帶來的獲益/受益大于風(fēng)險(xiǎn)。為保證用械安全，需在說明書中提示以下信息：
（一）明確的產(chǎn)品適用范圍。
（二）警示及注意事項(xiàng)：
1. 產(chǎn)品為一次性使用，請(qǐng)勿重復(fù)使用；
2.如果包裝上“有效期”日期已過，請(qǐng)勿使用該成形環(huán)。
3.產(chǎn)品的吸塑包裝已經(jīng)過滅菌處理，使用前確保其封口未被打開并完好無損。
4. 植入前，請(qǐng)小心移除序列號(hào)標(biāo)簽和標(biāo)簽所帶連接線，避免割破或損傷成形環(huán)。
5. 縫合時(shí)切勿損傷冠狀動(dòng)脈回旋支或右冠狀動(dòng)脈。
6. 縫線不應(yīng)置于任何心房組織中，以避免因此產(chǎn)生心臟傳導(dǎo)損害。
7. 測(cè)瓣器出廠時(shí)未經(jīng)滅菌處理，每次使用前必須進(jìn)行清洗和滅菌處理。請(qǐng)勿使用破損、開裂或變形的測(cè)瓣器。
8. 植入時(shí)請(qǐng)勿使用角針并避免使用尖嘴金屬鑷子進(jìn)行操作，以免損害成形環(huán)的外層聚酯布。
9. 縫線時(shí)應(yīng)避開持環(huán)器綁線打結(jié)處，以保證持環(huán)器和綁線能順利取下。
10. 小心移除任何多余的縫線或線頭，避免由此引發(fā)的血栓形成或血栓栓塞。
11. 請(qǐng)保持產(chǎn)品形狀，勿通過施加外力等手段來使其變形以達(dá)到重塑其形狀的目的。
12. 在進(jìn)行牙科或其它可能發(fā)生菌血癥的操作前，應(yīng)考慮對(duì)患者使用預(yù)防性抗生素治療。 13. 只能使用金仕生物科技（常熟）有限公司提供的測(cè)瓣器進(jìn)行環(huán)面尺寸的測(cè)量。
（三）禁忌癥：
產(chǎn)品禁止用于將來身體生長(zhǎng)和發(fā)育可能影響有效瓣膜面積的兒童。此外，如果醫(yī)師確定保留的瓣膜組織或瓣膜支持結(jié)構(gòu)不足以提供必需的血液動(dòng)力學(xué)性能和結(jié)構(gòu)強(qiáng)度，則禁止使用本產(chǎn)品。
綜合評(píng)價(jià)意見
本申報(bào)產(chǎn)品屬于創(chuàng)新醫(yī)療器械特別審批項(xiàng)目，編號(hào)2015150。申請(qǐng)人的注冊(cè)申報(bào)資料符合現(xiàn)行要求，依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第680號(hào)）、《醫(yī)療器械注冊(cè)管理辦法》（國(guó)家食品藥品管理總局令2014年第4號(hào)）等相關(guān)醫(yī)療器械法規(guī)與配套規(guī)章，經(jīng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)后，建議準(zhǔn)予注冊(cè)。
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